水疱性口内炎ウイルスの汎用性を解き明かす： シュードタイピングとその先へ

水疱性口内炎ウイルス (VSV)は、ラブドウイルス科に属する弾丸のような形をしたエンベロープウイルスで、5つの重要なタンパク質（核タンパク質（N）、リンタンパク質（P）、マトリックスタンパク質（M）、糖タンパク質（G）、ラージポリメラーゼタンパク質（L））をコードする特徴的なネガティブセンス一本鎖RNAゲノムを有しています。Gタンパク質はウイルスエンベロープに存在し、VSVはウシ、ウマからブタ、げっ歯類まで多様な哺乳類に感染します。

VSVはシンプルで生物学的によく研究されているため、基本的なウイルス学的プロセスを解明するための貴重なモデルとなっています。宿主と病原体の相互作用だけでなく、ウイルスの複製、転写、翻訳を解明するために研究者はVSVを大々的に利用し、細胞生物学と分子生物学における飛躍的な進歩を促してきました。

シュードタイピングという概念の理解

VSVの顕著な応用例のひとつが、本来のGタンパク質を別のウイルスのエンベロープタンパク質と交換するシュードタイピングである。シュードタイピングは、一見単純に見えるが、変幻自在のプロセスにかかっています。あるウイルスのエンベロープタンパク質を別のウイルスのそれと置き換えることで、あるウイルスの遺伝物質と別のウイルスの表面特性を持つ偽タイプ（シュードタイプ）のウイルス粒子が誕生します。この別のエンベロープタンパク質は、通常はそのウイルスが感染しない特定の宿主細胞に付着・浸潤する能力を司ることになります。シュードタイピングはまた、特にHIV、SARS-CoV-2、インフルエンザなどの高病原性ウイルスに取り組む際に、ウイルス侵入メカニズムを調べるより安全な手段を提供します。VectorBuilder社は、COVID-19パンデミックの際 SARS-CoV-2 2シュードタイプウイルスを提供した最初の企業となる機会を得ました。この制御されたアプローチにより、研究者はウイルスの挙動と相互作用を解明し、診断ツール、治療法、ワクチン開発への道を開くことができます。

VSVにシュードタイピングを適用することで、ウイルス学と生物医学の革新に大きく貢献する可能性が広がります。VSVが元来持っている適応能力、強固な複製能力、外来エンベロープタンパク質を容易に取り込む能力は、VSVに独自の利点を与えています。シュードタイプウイルス粒子は、VSVの効率的な複製機構を保持しながら、選択されたエンベロープタンパク質の宿主細胞指向性と侵入特性を獲得します。ウイルス生物学への知見にとどまらず、遺伝子導入、ワクチン開発、抗ウイルス薬スクリーニングへの応用が期待されるシュードタイプVSVは、ウイルス学への理解を深め、革新的な治療戦略を促進するVSVシュードタイプの多機能性を示しています。

図1. 野生型VSV、表面Gタンパク質欠失VSV、および他のウイルスのスパイクタンパク質のシュードタイプVSVの模式図。

2020年に発表された研究で、研究者たちは、エボラウイルス（EBOV）のような危険なウイルスに対する中和抗体を調べるための代替アプローチとして、シュードタイプウイルス、特に水疱性口内炎ウイルス（VSV）の利用に注目しました。この研究では、HIV-1とVSVの両方のプラットフォームに挿入されたEBOVのGタンパク質を利用し、中和反応についての知見を得ました。その結果、ワクチン反応や治療効果の評価におけるシュードタイプウイルスアッセイの有効性が明らかになりました。HIV-1およびVSVベースのアッセイはいずれも、生きたEBOVの中和と正の相関を示したが、VSVベースのアッセイの方が感度、特異性、相関において優れていることが示されました。この研究は、エボラ出血熱のような危険なウイルスに対するワクチン効果や治療介入を評価する際の信頼性を高めるために、特定のウイルスエンベロープタンパク質を考慮したシュードタイプウイルス中和アッセイを最適化することの重要性を明示しています。

シュードタイピングを超えた水疱性口内炎ウイルス

VSVはシュードタイピングにおいて重要な役割を果たすだけでなく、ウイルス学や生物医学研究のさまざまな分野において、驚くべき多様な用途と可能性を示してきました。最も有望な応用例のひとつは、癌細胞を標的とし、選択的に破壊するためにVSV株を利用するオンコリティック・ウイルス療法です。腫瘍細胞で優先的に増幅し、健康な組織を温存しながら腫瘍細胞を溶解させるというウイルスの生来の性質を利用して、VSVを用いたがん治療法の研究が進められています。さらに、免疫反応を誘導し、抗腫瘍免疫を刺激するVSVは、癌治療薬の領域におけるVSVの魅力をさらに高めています。

最近の第1相臨床試験により、再発難治性リンパ腫に対する有望な治療法としてのVSVの可能性が注目されるようになりました。この革新的な臨床試験は、インターフェロンβ（IFN-β）とヨウ化ナトリウム共輸送体（NIS）を発現する組換えVSVであるVSV-IFNβ-NISの単独静脈内投与を中心に、様々な投与量の患者に対して行われました。心強いことに、その結果は、用量制限毒性に陥ることなく、安全性と有効性を示しただけではなく、特にT細胞リンパ腫（TCL）患者において顕著な成功を示しました。驚くべきことに、TCL患者の一部は部分寛解または完全寛解となりました。

図2. VSVオンコリティック（癌溶解）セラピーのメカニズム.

オンコリックセラピーに加えて、VSVの神経指向性の性質は、神経科学研究において重要な進歩の道を切り開いてきました。神経疾患の研究では、アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病などの病態をモデル化し研究するために、VSVを用いたアプローチが利用されています。治療遺伝子を導入したり、神経活動を調節したりすることで、VSVは神経生物学を探求し、神経疾患に対する潜在的な介入法を開発するためのユニークなツールセットとして使用されています。

VSVのこのような多面的な応用は、シュードタイプ分類やウイルス侵入の研究の枠を超える有用性を強く示し、腫瘍学から神経科学に至る分野に多大な貢献をし、多用途で強力な研究ツールとしての意義が強調されています。このシステムはまた、病気と闘い、予防するためのプラットフォームとしての持続可能性を証明し続けています。VSVの応用性の枠は広がり続けており、その可能性は研究者の想像力次第で広がり続けています。

参考文献

Steeds, K., Hall, Y., Slack, G.S. et al. Pseudotyping of VSV with Ebola virus glycoprotein is superior to HIV-1 for the assessment of neutralising antibodies. Sci Rep 10, 14289 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-71225-1

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