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新規AAVカプシド

AAVを用いる遺伝子治療では、標的細胞に対するトランスダクション効率の低さやオフターゲット細胞へのデリバリーなどが課題となることが多くあります。得に標的細胞への効率的なターゲティングに劣る場合は、大量製造による製造コストの高騰と大量投与による毒性が問題になります。VectorBuilderの革新的なカプシドエンジニアリング技術は、最適なデリバリーを実現する特異性を高めた新規カプシドを多数同定し、カニクイサルなどのNHPで検証されています。当社の新規AAVカプシドは、より安全で効率的かつ効果的なAAVを用いた遺伝子治療薬の開発がを実現します。

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次世代AAVカプシドで、標的遺伝子への効果的なデリバリーを実現

VectorBuilderの高度なDeepCap™カプシドエンジニアリングプラットフォームは、デザイン、パッケージング、スクリーニングにわたる複数の独自技術を統合し、組織指向性、トランスダクション効率、および製造性が向上した次世代AAVカプシドの開発を支持します。

同定
  • 機械学習の活用：VectorBuilderAAV Superbankプロジェクトから得られた大規模データセットを用いてトレーニングされた、パッケージング効率を維持しながら組織指向性が最適化されたAAVカプシドの機械学習による同定。
  • AIディープサーチ：組織指向性が向上した新規候補を解明するための配列空間AIディープサーチ。
探索
  • ハイスループットかつマルチプレックスなスクリーニング：候補配列のin vitroおよびin vivoスクリーニング。
  • NHPによる候補カプシドのPoC検証：蛍光レポーターやカニクイサルやアカゲザル（Non-Human primate, NHP）を利用し遺伝子治療の対象遺伝子を用いたProof-of-Concept (PoC) 検証。
開発
  • 最適な収量、高いフルカプシド比率、および安定性：GMP-like製造プロセスにおける新規カプシドの製造性の評価。
  • トランスレーションの加速：探索から臨床へのトランスレーションを加速する包括的ワークフロー。

高性能AAVカプシドによる治療ポテンシャルの向上

性能と製造性が検証された当社の新規カプシドは、多様な標的組織における細胞・遺伝子治療の治療ポテンシャルを高めます。

  1. 眼科領域
  2. 筋肉・神経筋
  3. 脳・運動ニューロン

当社の眼科用カプシドであるC-PR4およびC-PR5は、網膜全域への浸透性と周辺部への優れた拡散性を誇り、網膜色素上皮（RPE）において卓越したトランスダクション効率を示します。

特長：
  • 硝子体内注射によるデリバリー
  • すべての網膜層における卓越した浸透性と効率（特にRPEにおいて）
  • C57BL/6Jマウスおよび非ヒト類人猿（NHP）において検証済み

当社の新規カプシドC-M1は、横隔膜を含む心筋および骨格筋への組織標的化とトランスダクション効率を著しく向上ます。さらに、C-M1は後根神経節においても強力なトランスダクション効率を示し、神経筋疾患や神経再生への応用のための治療法開発を可能にします。

特長：
  • 全身投与によるデリバリー
  • 筋肉および後根神経節におけるトランスダクション効率の向上
  • オフターゲットでの発現を最小限に抑制

VectorBuilderのC-B1カプシドは、遺伝子デリバリー効率が最適化され、、血液脳関門（BBB）の効率的な突破と、中枢神経系 (CNS)および運動ニューロンへの広範な標的化をを可能にします。

特長：
  • 全身投与によるデリバリー
  • 血液脳関門を効率的に突破
  • BALB/cおよびC57BL/6マウスモデルにおいて検証済み
  • 肝臓におけるオフターゲット発現を大幅に低減

図1. VectorBuilderの新規眼科用カプシドは、非ヒト類人猿（NHP）のすべての網膜層において優れたトランスダクションを達成。CAG>mCherryコンストラクトを4種の個々のカプシドにパッケージングし、2齢のカニクイザルの硝子体内へ注射により投与した（C-PR4、C-PR5、Capsid R：7.5 × 1011 GC/眼；AAV2.7m8：1.5 × 1012 GC/眼）。投与4週間後にサンプルを回収した。(A) 代表的な黄斑切片を撮像し（200倍、300 ms）、(B) 網膜層全体のmCherry発現を定量した。

図2. VectorBuilderの眼科用カプシドは、マウス網膜全域への優れた浸透性と周辺部への拡散性を示す。CAG>mCherryコンストラクトを4種の個々のカプシドにパッケージングし、6-8週齢のC57BL/6Jマウスに硝子体内注射により投与した（8 × 109 GC/眼）。投与4週間後にサンプルを回収し、蛍光画像を撮影した（40倍、2000 ms；200倍、800 ms）。

図3. VectorBuilderの筋肉用カプシドは、非ヒト類人猿（NHP）の筋組織への特異的かつ効率的なトランスダクションを可能にする。CAG>mCherryコンストラクトを個別のカプシドにパッケージングし、2歳齢のカニクイザルに静脈注射により投与した（7.5 × 1013 GC/kg）。投与から4週間後にサンプルを回収し、蛍光画像を撮影した（前脛骨筋、横隔膜、心筋：10倍、400 ms；肝臓：10倍、500 ms）。

図4. VectorBuilderの新規カプシドは、後根神経節 (DRG)において有意に高いトランスダクション効率を示す。CAG>mCherryコンストラクトを個別のカプシドにパッケージングし、2歳齢のカニクイザルに静脈注射により投与した（7.5 × 1013 GC/kg）。投与から4週間後にサンプルを回収し、蛍光画像を撮影した（10倍、800 ms）。

図5. VectorBuilderのC-B1カプシドは、中枢神経系 (CNS)への優れた標的化とトランスダクション効率を示す。CAG>EGFPコンストラクトを個別のカプシドにパッケージングし、5週齢のBalb/cマウスに静脈内注射により投与した（1.5 × 1012 GC/マウス）。投与から3週間後にサンプルを回収し、蛍光画像を撮影した（運動皮質、海馬、視床および視床下部、小脳：10倍、50 ms；腰椎、肝臓：10倍、200 ms）。

図6. VectorBuilderのC-B1カプシドは、中枢神経系 (CNS)への優れた標的化とトランスダクション効率を示す。CAG>EGFPコンストラクトを個別のカプシドにパッケージングし、5週齢のC57BL/6マウスに静脈内注射により投与した（1.5 × 1012 GC/マウス）。投与から3週間後にサンプルを回収し、蛍光画像を撮影した（運動皮質、海馬、視床および視床下部、小脳：10倍、50 ms；腰椎、肝臓：10倍、200 ms）。