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VectorBuilderの革新的で新しいMegaAAV™スプリットベクターシステムは、従来のAAVシステムの様々な限界を打破します。特にMegaAAVTMでは、単独のAAV粒子では搭載不可能な大きなサイズの遺伝子のデリバリーや、大きなプロモーターを含んだ複雑なマルチコンポーネントAAVなどが高効率でデリバリーでき、今まで困難と考えられてていた様々なAAVのデリバリーの限界を打破します。当社が独自に開発したMegaAAVTM技術をお使いいただくことで、治療用AAVの開発研究者は、単にAAV粒子内に「納まる」遺伝子の遺伝病の創薬開発を行うのではなく、目的の遺伝病に対して「最適に機能する」治療用AAVをデザインする創薬開発が可能になります。
従来のAAVベクターではAAV粒子内に搭載できるゲノムサイズに制限から、小さなペイロードのデリバリーに限定され、治療用AAVの開発を著しく妨げています。例えば、デュアルAAVシステムはAAV粒子の搭載サイズを超える遺伝子をベクター間で２分割し、２種類のAAVを細胞に共導入することで上限を回避しようとしました。しかしデリバリー効率の低さや、分割した遺伝子の再構成が不完全で、依然として臨床応用は限られています。
図1. MegaAAV™の遺伝子再構成による形質導入の例。VectorBuilderのMegaAAV™またはHybrid AK Dual AAVをEGFP遺伝子に対してデザインしパッケージングしたAAVをHEK293T細胞に共導入した。３種類の異なるMOIによる共形質導入から72時間後にEGFPの蛍光強度の測定と蛍光顕微鏡による遺伝子発現を観察した。画像はMOI = 10⁵の例を示す。
革新的なin vivo組換え戦略を活用した当社独自開発のマルチAAVデリバリーシステムであるMegaAAVTM は、導入された遺伝子の転写レベルを大幅に向上させます。柔軟なデザインを備えたこのMegaAAVTMは、デュアルAAVベクターを超え、より大型でより複雑な遺伝子のデリバリーを可能にします。
図2. MegaAAV™はin vivoでより高い遺伝子転写レベルを実現する。C57BL/6Jマウスの網膜下に、MegaAAV™またはHybrid AK Dual AAVでデザインしたEGFPをパッケージしたAAVを等モル共投与した。(A) マウス網膜でのEGFP（緑）蛍光顕微鏡画像（倍率：200倍、露光時間：50ms、緑:EGFP, 青:DAPI）、(B) 投与後1か月にに組織からmRNAを抽出し、qPCRによる遺伝子転写レベルを解析した。
MegaAAV™では、搭載サイズの制約に縛られることなく、革新的な治療用AAVの開発を可能にします。VectorBuilderが綿密に最適し、完全に検証したMegaAAV™システムは、大型プロモーター、大型遺伝子、および複雑なマルチコンポーネントのペイロードを効率的にデリバリーし、AAV遺伝子治療の新たな可能性を切り拓きます。
図4. MegaAAV™システムによる効果的な表現型の回復。約6 kbの遺伝子を搭載したAAV8ベースのMegaAAV™を投与したトランスジェニックノックアウトマウスの網膜電図。b波（破線で囲まれた部分）に示されるように、投与群（ピンク線）では表現型が大幅に回復している。灰色線は野生型（WT）および黒線は未投与のノックアウト（KO）マウスを示す。
