VectorBuilderの科学者達による発生プロセスの主要メカニズムの解明
シカゴ（2026年４月21日） - 生物学における最も根本的な疑問の1つは、単一の受精卵が、同一の遺伝的設計図を持ちながらもいかにして異なる発現パターンを作り出して、身体を構成するニューロンや皮膚から筋肉や血液に至るまで多様な細胞型を産生するのかという点です。この度、VectorBuilderのチーフサイエンティストであるBruce Lahn博士が率いる研究チームが、このプロセスの背景となる主要メカニズムを解明しました。この研究の基礎的な性質は、将来のノーベル賞受賞へとつながる可能性を秘めています。
Lahn博士の研究チームは、遺伝子の転写能（transcriptional potency）を測定するための強力な新技術Potency-Seqを開発しました。転写能は、休止状態にある遺伝子が再活性化する可能性を保持しているか、あるいは活性化能力を永久に失っているかとして定義されます。Potency-Seqを用いて研究チームは、幹細胞が分化して特定の細胞型へと変化するにつれて、ゲノムが転写能を確実に失っていくことを発見しました。その過程において、細胞内に転写因子（TFs）が存在しても反応できない遺伝子の数が増加していくことで転写能がブロックされていきます。Lahn博士のグループは、このプロセスを発生におけるゲノム転写能の段階的かつ不可逆的な閉塞にちなんでオクルーシス（occlusis）と命名しました。これにより、分化細胞の系統分化能（lineage potential）が徐々に制限されていきます。彼らは、細胞型の最も基本的な定義は発現パターンそのものではなく、むしろゲノム内のどの遺伝子が転写能を維持しているか、あるいはオクルーシスしているかであると主張しています。
オクルーシスの発見は、発生生物学の長年の未解決の謎、すなわち、なぜ幹細胞は筋肉や神経などの特殊な細胞へと分化する柔軟性持つのに対し、一度形成された分化細胞は、すべての細胞型が同一の遺伝的命令セットを保持しているにもかかわらず、より初期の柔軟な状態へと脱分化したり、ある特殊な状態から別の状態へと転分化したりできないのかという疑問に答えるものです。オクルーシスモデルでは、幹細胞が分化細胞よりも多くの転写能を持つ遺伝子を保持しているためであり、さらに、異なる種類の分化細胞はそれぞれ異なる転写能を持つ遺伝子のセットを保持しているためであると主張しています。
本研究はオクルーシスを駆動する重要な分子メカニズムも明らかにしました。胚発生の最初期段階において、幹細胞の中の幹細胞であるナイーブ型多能性幹細胞は、ゲノム全体にわたるオクルーシスをリセットして、すべての遺伝子が活性化する能力を回復できることが示されました。このリセットにより、これらのナイーブ型幹細胞は、あらゆる細胞型へと発生する独自の能力を獲得しています。Lahn博士のグループは、このリセットプロセスにおける重要な遺伝子として「Esrrb」を特定しました。Esrrbはナイーブ型幹細胞においてオクルーシス解除因子として機能します。極めて重要なことに、ナイーブ型幹細胞が分化を開始するとEsrrbの発現はオフになり、これにより、その後の分化において遺伝子が転写能の段階的なオクルーシスを固定できるようになります。
研究チームはオクルーシスが極めて単純なメカニズムによって起こり得ることを発見しました。遺伝子がヌクレオソームに巻き付くだけで永久にサイレンシングされる可能性があります。オクルーシスがDNA組織化の基本特性であり、転写因子によって保護されていない場合、遺伝子はデフォルトでオクルーシス状態になることを示しています。Lahn博士のチームはさらに、オクルーシス解除能力がすでに失われているものの、その後の分化に伴って一部の休止遺伝子が活性化する可能性を維持する必要がある後期段階の幹細胞において、ヌクレオソーム媒介性のオクルーシスによるデフォルトの効果に対抗し、これらの遺伝子の転写能を維持するためにSox2などのプレースホルダー因子が使用されていることを示しました。
Bruce Lahn博士は次のように述べています。「オクルーシスとその根底にある分子メカニズムの発見は、生物学における根本的な疑問、すなわち、発生がいかにして一方向的に多様な細胞型を作り出すのかという点に、かつてない明晰な回答を示しています。私たちは進化の観点から、遺伝子のオクルーシスが多細胞生命の誕生の基礎を築いたと考えています。なぜなら、体内の異なる細胞型のアイデンティティを強固に固定する遺伝子のオクルーシスは、多細胞生物が正常に機能するための必須条件だからです。」
Lahn博士は、世界中の研究室がオクルーシスと健康との関連性を探るための非営利財団を設立する予定です。「多細胞生物における多様な細胞アイデンティティの創出と維持の根底にあるメカニズムは、現代生物学の基礎であるにもかかわらず、著しく研究が不足しています。研究者からもっと多くの注目を集める価値があります。」とLahn博士は述べています。
最後に、本オクルーシス研究は多細胞生物が単一の開始細胞からいかにして多様な細胞型を構築するのかについて、説得力のある知見を提供しています。また、オクルーシスのさらなる理解によって、このプロセスにおけるエラーが、老化や変性疾患、がんなどの疾患にどのように関連するのかを解き明かすことができるかもしれません。
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